Виды процедур по пересадке стволовых клеток с целью лечения рака

В ходе типичной процедуры по пересадке стволовых клеток применяются очень высокие дозы химиотерапевтических препаратов. В некоторых случаях химиотерапию комбинируют с лучевой терапией. Высокодозное лечение позволяет уничтожить злокачественные клетки.

С другой стороны, препараты и радиация также разрушают стволовые клетки, находящиеся внутри костного мозга. Вскоре после лечения врачи замещают уничтоженные стволовые клетки, вживляя в организм пациента аутологичный или донорский материал. Новые стволовые клетки вводят внутривенно, как кровь при переливании. Со временем они оседают в костном мозге и начинают расти и вырабатывать здоровые кровяные тельца. Данный процесс называется приживлением стволовых клеток.

Существует два основных вида трансплантации. Их различают по источнику стволовых клеток.

  • Аутологичная трансплантация. Стволовые клетки берут у того человека, которому назначили трансплантацию.
  • Аллогенная трансплантация. Стволовые клетки берут у совместимого родственного или неродственного донора.

Аутологичная трансплантация стволовых клеток

В ходе процедуры врач производит забор собственных стволовых клеток пациента до того, как они разрушатся под воздействием высокодозной терапии. Стволовые клетки извлекают либо из костного мозга, либо из крови. После этого их замораживают. По окончании высокодозной химиотерапии и/или облучения стволовые клетки размораживают и возвращают в тело пациента.

Одно из преимуществ аутологичной трансплантации стволовых клеток состоит в том, что пациент получает собственные клетки обратно. Ему не нужно беспокоиться о том, что новые стволовые клетки (трансплантат) нападут на организм (болезнь «трансплантат против хозяина») или что он подхватит инфекцию от другого человека. Тем не менее, бывает и так, что даже собственные стволовые клетки не приживаются, то есть не попадают в костный мозг и не вырабатывают новые кровяные тельца. Кроме того, аутологичная трансплантация не вызывает эффекта «трансплантат против опухоли».

Аутологичная трансплантация показана пациентам, страдающим определенными разновидностями лейкоза, лимфомы и множественной миеломы. Иногда ее назначают и при других онкологических заболеваниях, включая рак яичек (зависимо от стадии), нейробластому и некоторые виды рака у детей. В настоящее время врачи проверяют, помогает ли аутологичная трансплантация стволовых клеток при таких заболеваниях, как системный склероз, рассеянный склероз, болезнь Крона и системная красная волчанка.

Устранение злокачественных клеток из стволовых клеток, предназначенных для аутологичной трансплантации

Потенциальный недостаток аутологичной трансплантации состоит в том, что среди стволовых клеток, отобранных для пересадки, могут оказаться раковые клетки. Стоит учитывать и тот факт, что трансплантация не влияет на иммунную систему – а значит, если раковые клетки ранее смогли избежать атаки иммунной системы, они, скорее всего, снова смогут выжить.

Чтобы не допустить подобного исхода, некоторые центры обрабатывают стволовые клетки перед тем, как вернуть их в тело пациента. Такая обработка направлена на уничтожение остаточных злокачественных клеток. Процедуру иногда называют очищением. Неизвестно, впрочем, способствует ли обработка стволовых клеток предотвращению рецидива, так как ученые пока не обнаружили доказательств ее эффективности. Один из потенциальных недостатков очищения заключается в том, что в процессе можно потерять здоровые стволовые клетки. Недостаток стволовых клеток приводит к замедлению выработки здоровых кровяных телец. Из-за этого у пациента долгое время сохраняются низкие и небезопасные уровни лейкоцитов или тромбоцитов. Нехватка форменных элементов крови, в свою очередь, повышает риск инфицирования и кровотечения.

Существует альтернативный способ борьбы с раковыми клетками, оставшимися в стволовых клетках. Он заключается в применении противораковых препаратов после трансплантации. Стволовые клетки не обрабатываются. После трансплантации пациент принимает противораковые лекарства с тем, чтобы избавиться от остаточных злокачественных клеток. Такой процесс называется очищением in vivo. Так, при определенных разновидностях лимфомы и лейкоза в этой связи применяется моноклональное антитело ритуксимаб (Ритуксан). Пациентам с множественной миеломой назначают леналидомид (Ревлимид). Ученые все еще проверяют, действительно ли необходимо извлекать раковые клетки из трансплантируемых стволовых клеток – и как лучше всего это делать.

Тандемная (двойная аутологичная) трансплантация

Две аутологичные трансплантации подряд называются тандемной, или двойной аутологичной, трансплантацией. В рамках такого лечения пациент проходит два курса высокодозной химиотерапии. По окончании каждого курса производится пересадка собственных стволовых клеток пациента. Забор всех клеток осуществляется перед первым курсом высокодозной химиотерапии. В ходе каждой трансплантации больному пересаживают половину извлеченных стволовых клеток. Как правило, пациент проходит оба курса химиотерапии в течение 6 месяцев. Второй курс начинают тогда, когда больной восстановится после первого.

Тандемная трансплантация преимущественно показана пациентам с множественной миеломой и метастатическим раком яичек. Что касается лечения других онкологических заболеваний, многие врачи предпочитают назначать пациентам стандартную трансплантацию. Учитывая, что в ходе тандемной трансплантации стволовые клетки пересаживают дважды, пациент подвергается более высокому риску осложнений. Ученые все еще изучают те возможности, которые потенциально может дать тандемная трансплантация.

Иногда тандемной трансплантацией называют аутологичную трансплантацию с последующей пересадкой донорских стволовых клеток.

Аллогенная трансплантация стволовых клеток

Суть аллогенной трансплантации стволовых клеток заключается в использовании донорского материала. Самая популярная процедура – это пересадка стволовых клеток от донора, чей тип тканей максимально соответствует типу тканей пациента. Лучший донор – это близкий родственник, обычно брат или сестра. Если в семье нет совместимого донора, его можно найти через национальный регистр. Такая процедура будет называться трансплантацией стволовых клеток от совместимого неродственного донора. Подобные трансплантации обычно сопряжены с более высокими рисками по сравнению с процедурами пересадки клеток от совместимого донора, являющегося близким родственником реципиента.

Есть и другой, сравнительно новый источник стволовых клеток для аллогенной трансплантации. Это кровь, изъятая из плаценты и пуповины новорожденных. Так называемая пуповинная кровь содержит большой объем стволовых клеток, склонных к быстрому размножению. Однако одной единицы пуповинной крови обычно не хватает для пересадки стволовых клеток крупному взрослому пациенту, поэтому большинство таких процедур назначают детям и более стройным и невысоким взрослым. В настоящее время исследователи ищут способы применения пуповинной крови в трансплантации стволовых клеток крупным пациентам. Один из возможных вариантов состоит в том, чтобы заблаговременно увеличить число нужных клеток в лаборатории. Второй подход заключается в назначении взрослым пациентам двойной трансплантации, то есть пересадки стволовых клеток из пуповинной крови, взятой от двух новорожденных. Третий вариант – мини-трансплантация. Ученые активно пытаются разработать и другие стратегии, которые позволили бы использовать пуповинную кровь более целесообразно.

Преимущества аллогенной трансплантации стволовых клеток

Донорские стволовые клетки вырабатывают собственные иммунные клетки. Эти иммунные клетки уничтожают патологические ткани, оставшиеся в организме после высокодозной терапии. Данное явление называется реакцией «трансплантат против опухоли». Стоит также учитывать, что донора при необходимости можно попросить сдать больше стволовых клеток. В некоторых случаях доноры дополнительно сдают лейкоциты. Важное преимущество также состоит в том, что стволовые клетки здорового донора не содержат раковых клеток.

Недостатки аллогенной трансплантации стволовых клеток

Трансплантат не всегда приживается. Это значит, что еще до попадания в костный мозг донорские стволовые клетки могут погибнуть как сами по себе, так и под воздействием защитных сил организма пациента.

Бывает и так, что иммунные клетки донора атакуют не только раковые, но здоровые клетки в теле пациента. Это явление называется болезнью «трансплантат против хозяина». В редких случаях реципиенты заражаются от доноров инфекционными заболеваниями – даже несмотря на то, что доноры проходят обследование перед сдачей крови и костного мозга. Более серьезная опасность исходит от уже перенесенных пациентом инфекций. Если иммунная система в прошлом успешно подавила такую инфекцию, болезнь может рецидивировать после аллогенной трансплантации, так как пациенту, перенесшему процедуру по пересадке стволовых клеток, приходится принимать иммуносупрессоры. В подобных случаях инфекция может привести не только к серьезным проблемам, но и к летальному исходу.

Аллогенную трансплантацию в основном назначают в рамках лечения определенных видов лейкоза, лимфомы, множественной миеломы, миелодиспластического синдрома и других патологий костного мозга, включая апластическую анемию.

Мини-трансплантация (немиелоаблативная трансплантация)

Иногда возраст и определенные сопутствующие заболевания повышают потенциальную опасность полного уничтожения костного мозга перед пересадкой стволовых клеток. В таких случаях пациентам назначают особую разновидность аллогенной трансплантации – так называемую мини-трансплантацию. Возможно, врач назовет эту процедуру немиелоаблативной трансплантацией или упомянет кондиционирование сниженной интенсивности. Пациенты, которым предстоит мини-трансплантация, получают меньшие дозы химиотерапии и/или облучения по сравнению с теми, кому назначили стандартную процедуру по пересадке стволовых клеток. Данная методика позволяет уничтожить часть раковых клеток (и одновременно часть костного мозга) и подавить иммунную систему таким образом, чтобы донорские стволовые клетки смогли осесть в костном мозге.

Мини-трансплантация также отличается от стандартной процедуры тем, что после нее в теле пациента некоторое время существуют и его собственные, и донорские стволовые клетки. Последние в течение нескольких месяцев постепенно захватывают костный мозг и вытесняют собственные стволовые клетки пациента. После этого новые клетки нередко вызывают иммунную реакцию и начинают бороться с онкологическим заболеванием. Это явление называется реакцией «трансплантат против опухоли».

Одно из преимуществ мини-трансплантации заключается в использовании меньших доз химиотерапии и/или облучения. Так как низкодозная терапия уничтожает не все стволовые клетки, уровни форменных элементов крови остаются относительно нормальными. Это имеет особое значение для пожилых пациентов и тех, кто страдает сопутствующими заболеваниями. Иногда мини-трансплантацию назначают пациентам, уже перенесшим одну процедуру по пересадке стволовых клеток.

Мини-трансплантации представляют собой эффективный способ лечения определенных заболеваний. Стоит, впрочем, учитывать, что они не помогают пациентам с обширными или быстро развивающимися злокачественными патологиями. И, несмотря на то, что побочные эффекты химиотерапии и облучения обычно не настолько интенсивны, как при стандартной трансплантации, риск болезни «трансплантат против хозяина» остается таким же высоким. Эту процедуру начали назначать в конце 1990-х гг., поэтому ее долгосрочные результаты пока неясны. Некоторые осложнения встречаются реже, чем при традиционной трансплантации, однако ученые подозревают, что после мини-трансплантации рак чаще рецидивирует. Исследователи до сих пор пытаются усовершенствовать данный метод лечения рака.

Ученые провели несколько исследований и предприняли попытку оценить эффективность аллогенной мини-трансплантации, назначенной после аутологичной трансплантации. Это еще одна разновидность тандемной трансплантации, потенциально способной помочь в борьбе с такими онкологическими заболеваниями, как множественная миелома и некоторые виды лимфомы. Аутологичная трансплантация снижает объем раковых клеток в теле пациента, поэтому низкодозная химиотерапия, назначенная перед мини-трансплантацией, приносит более значимые результаты. Кроме того, реципиент может воспользоваться тем преимуществом, которое дает ему реакция «трансплантат против опухоли», характерная для аллогенной трансплантации стволовых клеток.

Изогенная трансплантация стволовых клеток – пересадка стволовых клеток от идентичного близнеца

Существует особая разновидность аллогенной трансплантации, которую можно провести только в том случае, если у пациента есть идентичный близнец (из двойни или тройни) – человек с точно таким же типом тканей. У изогенной трансплантации стволовых клеток есть значительное преимущество – она не вызывает болезнь «трансплантат против хозяина». Кроме того, в трансплантируемом донорском материале отсутствуют раковые клетки, которые могут оказаться в собственных клетках пациента при аутологичной трансплантации.

Недостаток такого метода заключается в том, что новая иммунная система настолько схожа с иммунной системой реципиента, что пересадка стволовых клеток не порождает реакцию «трансплантат против опухоли». По этой причине специалисты должны предпринять все возможные меры для того, чтобы полностью уничтожить злокачественные клетки перед процедурой. Это единственный способ предотвращения рецидива.

Гаплоидентичная трансплантация

Некоторые центры проводят гаплоидентичные трансплантации, используя стволовые клетки от полусовместимых родственных доноров. Врачи назначают гаплоидентичную трансплантацию в том случае, если ни один из родственников пациента не является полностью совместимым донором. Чаще всего реципиентом выступает ребенок, а донором – родитель, хотя ребенок также может стать донором стволовых клеток для родителя.

В таких случаях одна половина человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA) совпадает полностью, а другая половина не совпадает вообще, поэтому перед процедурой необходимо устранить из донорского материала те лейкоциты, которые могут вызвать болезнь «трансплантат против хозяина».

Откуда берутся стволовые клетки

В зависимости от типа трансплантации различают три возможных источника стволовых клеток:

  • костный мозг (от пациента или донора);
  • циркулирующая кровь (периферическая кровь – от пациента или донора);
  • пуповинная кровь от новорожденных.

Костный мозг

Костный мозг – это губчатая жидкая ткань, которая находится в центре некоторых костей. Она богата стволовыми клетками, так как ее основная функция – это выработка кровяных телец для системы кровообращения. Больше всего костного мозга (и стволовых клеток) содержится в костях таза. По этой причине для трансплантации костного мозга обычно используют клетки, извлеченные из тазовых костей. Для того, чтобы получить необходимое количество здоровых стволовых клеток, нужно извлечь достаточный объем костного мозга.

Забор костного мозга производится под общей анестезией (это значит, что пациенту делают инъекцию лекарств, погружающих в глубокий сон, поэтому он не чувствует боли). Врач вводит толстую иглу через кожу в области поясницы и пропускает ее в заднюю часть тазовой кости. При помощи иглы специалист извлекает густое вещество – костный мозг. Процедуру повторяют до тех пор, пока врач не извлечет достаточный объем костного мозга.

Полученный костный мозг фильтруют, помещают в особый раствор, расфасовывают по пакетам и замораживают. Во время трансплантации вещество размораживают и вводят в кровь пациента через вену. Эта процедура напоминает переливание крови. Стволовые клетки добираются до костного мозга, врастают в него и начинают вырабатывать кровяные тельца. Эффективность трансплантации можно оценить по результатам анализов крови, взятых приблизительно через 2-4 недели после процедуры.

Периферическая кровь

В норме в крови содержится минимальное количество стволовых клеток. Тем не менее, если делать донору инъекции гормоноподобных веществ под названием «факторы роста» в течение нескольких дней, предшествующих забору материала, стволовые клетки будут расти быстрее и начнут покидать костный мозг, попадая в кровь.

При трансплантации стволовых клеток периферической крови используются стволовые клетки, изъятые из системы кровообращения. В крупную вену донора вводят специальную тонкую гибкую трубку (катетер). Катетер подсоединяют к другим трубкам, по которым кровь поступает в особый аппарат. Аппарат отделяет стволовые клетки от прочих компонентов крови. Кровь возвращают донору в ходе той же процедуры. Это занимает несколько часов, и для получения достаточного количества стволовых клеток донорам нередко приходится сдавать кровь по несколько дней подряд. Стволовые клетки фильтруют, помещают в пакеты и замораживают. В таком виде их хранят до тех пор, пока пациент не подготовится к трансплантации.

Во время трансплантации стволовые клетки вводят напрямую в вену пациента. Процедура напоминает переливание крови. Стволовые клетки добираются до костного мозга, приживляются и начинают вырабатывать новые, здоровые кровяные тельца. Новые кровяные тельца обычно обнаруживаются в крови пациента спустя примерно 10-20 дней после пересадки стволовых клеток.

Пуповинная кровь

В крови новорожденных обычно содержится множество стволовых клеток. После рождения ребенка кровь, оставшуюся в плаценте и пуповине (так называемую пуповинную кровь), извлекают и отдают на хранение в целях последующего использования в рамках трансплантации стволовых клеток. Пуповинная кровь хранится в замороженном виде. При трансплантации стволовых клеток пуповинной крови используется та кровь, которую в норме выбрасывают после рождения ребенка.

Потенциальный недостаток пуповинной крови состоит в том, что она содержит не очень много стволовых клеток. С другой стороны, этот недостаток частично нивелируется тем фактом, что любая стволовая клетка пуповинной крови может сформировать больше кровяных телец, чем стволовая клетка из костного мозга взрослого человека. Таким трансплантатам требуется больше времени для того, чтобы прижиться и начать работать. Пуповинную кровь вводят напрямую в кровь пациента. Процедура во многом напоминает обычное переливание крови.

Совместимость реципиентов и доноров

Почему важно найти совместимого донора стволовых клеток

Донор и реципиент должны быть совместимыми. Это значит, что тип тканей донора должен максимально соответствовать типу тканей пациента. В противном случае может произойти отторжение трансплантата. Отторжение трансплантата происходит тогда, когда иммунная система реципиента распознает донорские клетки как инородные и пытается уничтожить их по тому же принципу, по какому она уничтожает бактерии и вирусы. Отторжение может привести к недостаточности трансплантата. Тем не менее, если донор и реципиент совместимы друг с другом, такого обычно не происходит.

Более распространенная проблема связана с тем, что донорские стволовые клетки вырабатывают собственные иммунные клетки. Новые иммунные клетки могут счесть собственные клетки пациента инородными и начать атаку на свой новый «дом». Это явление называется болезнью «трансплантат против хозяина». Его суть заключается в том, что пересаженные стволовые клетки нападают на организм пациента, получившего эти клетки. Опасность развития болезни «трансплантат против хозяина» – это еще один повод найти максимально совместимого донора.

Кто считается совместимым донором стволовых клеток

Существует множество факторов, влияющих на то, как иммунная система распознает собственные и инородные клетки, однако для трансплантации важнейшим из этих факторов выступает система человеческих лейкоцитарных антигенов, или система гистосовместимости (HLA). Человеческие лейкоцитарные антигены – это белки, содержащиеся на поверхности большинства клеток. Они определяют гистологический тип каждого человека. Гистологический тип отличается от группы крови.

У каждого человека есть несколько пар HLA-антигенов. Ребенок наследует эти антигены от обоих родителей и, в свою очередь, передает их своим детям. В попытках найти донора для пациента, нуждающегося в пересадке стволовых клеток, врачи сопоставляют человеческие лейкоцитарные антигены.

Совместимость гистологических типов донора и реципиента во многом влияет на успешность трансплантации. В идеале все шесть основных HLA-антигенов должны совпадать (6 из 6). Максимальная совместимость снижает риск болезни «трансплантат против хозяина», предотвращает отторжение трансплантата, нейтрализует негативное воздействие на иммунную систему и не влияет на уязвимость реципиента перед инфекционными заболеваниями. Для трансплантации костного мозга и стволовых клеток периферической крови можно использовать материал от донора, имеющего один несовместимый антиген (5 из 6). Что касается трансплантации пуповинной крови, совпадение антигенов, по всей видимости, не является настолько важным: отличных результатов можно добиться даже при наличии двух несовместимых HLA-антигенов.

Врачи разрабатывают новые способы обеспечения совместимости доноров. В настоящее время братья и сестры реципиентов проходят менее обширное обследование перед забором материала, так как их клетки в любом случае имеют меньше отличий от клеток пациента по сравнению с материалом от неродственного донора. Чтобы снизить риск несовместимости при наличии только неродственных доноров, специалисты тестируют более, чем 6 базовых HLA-антигенов. Например, иногда врачи стараются добиться совместимости 10 из 10 антигенов. В некоторых трансплантационных центрах проводится особое тестирование, позволяющее исследовать ткани на более продвинутом уровне и подобрать доноров с максимальным соответствием HLA-антигенов.

Поиск совместимого донора

Существуют тысячи разнообразных комбинаций гистологических типов на основе HLA-антигенов. По этой причине поиск совместимого донора может стать по-настоящему трудной задачей. Человеческие лейкоцитарные антигены наследуются от обоих родителей. При наличии такой возможности поиск донора начинают с обследования родных братьев и сестер пациента. Вероятность того, что брат или сестра окажется полностью совместимым донором (то есть человеком, получившим от родителей точно такой же набор HLA-антигенов, что и реципиент), составляет 25%.

Если брат или сестра не является совместимым донором, в поиск включают тех родственников, кто также может оказаться подходящим донором – хоть и с меньшей вероятностью. К таким родственникам относятся родители, единокровные и единоутробные братья и сестры, а также тети, дяди и двоюродные братья и сестры. (У супруга или супруги есть такой же шанс оказаться совместимым донором, как и у других людей, не являющихся кровными родственниками пациента.) Если ни один из родственников не обладает подходящим набором HLA-антигенов, поиск расширяется до неопределенного круга лиц.

Несмотря на то, что вероятность кажется достаточно низкой, хорошего донора можно найти среди незнакомых людей. В этих целях ведутся специальные трансплантационные регистры. Регистры позволяют найти среди добровольцев наиболее подходящего донора. Программы ведут поиск и сортируют контактные данные миллионов возможных доноров. Поиск при этом ведется не только среди доноров, но и в банках с сотнями тысяч единиц пуповинной крови.

Типирование тканей определяет, какими международными регистрами будут пользоваться специалисты. Иногда наиболее совместимые доноры обнаруживаются среди людей схожего расового или этнического происхождения. В сравнении с представителями других этнических групп выигрывают люди европеоидной расы: поиск идеального неродственного донора для трансплантации стволовых клеток обычно дается им легче. Дело в том, что представители разных этнических групп имеют разные HLA-антигены. В прошлом, однако, добровольными донорами чаще выступали люди европеоидной расы. Тем не менее, с каждым годом вероятность обнаружения совместимого неродственного донора повышается, и все больше добровольцев записываются в регистры и становятся донорами.

Поиск неродственного донора может занять несколько месяцев. Поиск среди образцов пуповинной крови осуществляется чуть быстрее. Для того, чтобы обнаружить одно-единственное совпадение HLA-антигенов, нужно проверить несколько миллионов записей. Учитывая, что в настоящее время трансплантационные центры все чаще используют инновационные методики тестирования, подбор донора постепенно затрудняется. Отыскать идеальное совпадение (10 из 10) гораздо сложнее. Вместе с тем специалисты все эффективнее подбирают возможные несоответствия, допустимые в определенных ситуациях. Это значит, что врачи тщательно проверяют, повлияют ли несовместимые антигены на процесс пересадки стволовых клеток и выживаемость.

Следует помнить о том, что процесс подбора подходящего донора делится на несколько этапов. Некоторые соответствия только кажутся перспективными – в итоге обнаруживается, что реципиент нуждается в другом доноре. В таком случае специалисты продолжают поиск донора. Если они найдут взрослого донора через трансплантационный регистр, эксперты свяжутся с ним и согласуют условия окончательного обследования и сбора материала. Если вместо донора обнаружится подходящая пуповинная кровь, специалисты отправят ее в тот трансплантационный центр, куда обратился реципиент.

Если вы решили, что хотите пройти лечение рака стволовыми клетками в Израиле, позвоните в наш онкологический центр по телефону +972-3-376-03-58 или +7-495-777-6953, а также можете воспользоваться формой на сайте. На протяжении 2 часов вам перезвонит наш врач и предоставит план лечения. Его получение не накладывает никаких дальнейших обязательств, ведь является бесплатным. Мы гарантируем, что сохраним врачебную тайну.
Виды процедур по пересадке стволовых клеток с целью лечения рака
Виды процедур по пересадке стволовых клеток с целью лечения рака